En 1791, il quitte le régiment de Bretagne pour retourner en Auvergne où il est nommé Commissaire ordinaire des guerres à Clermont-Ferrand.
En 1792, la majeure partie de sa famille émigre, effrayée par la Révolution. Il se refuse à la suivre et part servir contre les forces de la coalition dans l'armée du Rhin. Il y est nommé aide de camp du commandant en chef Victor de Broglie.
Ayant montré une rare bravoure et une grande présence d'esprit à la prise des lignes de Wissembourg, il est nommé général de brigade en 1793, à 25 ans, ce qui fait de lui, lors de sa nomination, le plus jeune général de l'armée française.
Moreau, juste appréciateur du mérite militaire, le nomme général de division dans l'armée de Rhin-et-Moselle le 2 septembre 1794 ; Desaix prend la plus grande part aux victoires de cette brillante campagne de l'an IV, qui illustre le nom de Moreau, participant, entre autres, au blocus de Mayence[3]. De brillants succès militaires en 1794 et 1795 conduisent à sa nomination comme commandant en chef par intérim de l'armée du Rhin[4] en janvier 1796.
Du 26 octobre 1797 au 27 mars 1798 le général Desaix est commandant en chef de l'armée d'Angleterre.
Lorsqu'il rencontre Napoléon Bonaparte[5] à Passenario en Italie en 1797, celui-ci lui confie l'organisation d'un convoi maritime pour la campagne d'Égypte, où il remplira la fonction d'amiral. Durant l'expédition d'Egypte, Desaix participe à la prise de Malte, puis à celle d'Alexandrie, écrase les mamelouks à Chébreiss (13 juillet 1798) et s'illustre brillamment lors de la bataille des Pyramides[6](21 juillet 1798).
Il reçoit ensuite l'ordre d'aller faire la conquête de la Haute-Égypte, et d'y achever la destruction des Mamelouks. Il livre divers combats à Sonaguy, à Thèbes, à Sienne à Gosseys et triomphe partout. Son administration est telle qu'elle lui vaut, de la part des vaincus eux-mêmes, le glorieux surnom de Sultan juste.
Par ailleurs, en homme instruit, il procure aux scientifiques chargés de reconnaître le pays tous les renseignements qu'il a recueillis en recherchant lui-même les ruines et les monuments importants.
Rappelé de Haute-Égypte, il bénéficie de la convention d'El-Arich signée par Kléber avec les Turcs et les Anglais et s'embarque pour l'Europe le 3 mars 1800. À peine est-il arrivé à Livourne, que l'amiral anglais Keith le déclare prisonnier, au mépris des conventions, et affecte de confondre Desaix avec les soldats qu'il raccompagne[7].
Délivré par un ordre supérieur des mains de l'amiral Keith, Desaix écrit de Toulon au premier Consul[8]. Peu de temps après, sans même avoir revu sa famille, il part pour l'armée d'Italie.
Le 5 mai 1800, de retour à Toulon, Desaix rejoint Bonaparte en Italie, où les troupes françaises sont confrontées aux Autrichiens.
Arrivé à l'armée la veille de la bataille de Marengo, il y commande la réserve qui va changer la face des affaires. Le 14 juin, les deux armées s'affrontent à bataille de Marengo. Envoyé sur ordre de Napoléon Bonaparte à la recherche de l'armée ennemie sur la route de Gênes, Desaix revient sur ses pas en entendant tonner des canons sur ses arrières (à moins que ce ne soit sur réception d'un contrordre, les deux versions ont leurs partisans). Les troupes françaises ont en effet été attaquées et mises en grande difficulté par les Autrichiens. Arrivant avec environ 10 000 hommes, Desaix prend la tête de la 9e brigade d'infanterie légère et s'élance contre l'ennemi.
Cette action rétablit la situation et permet la victoire de l'armée française. Mais, au cours de la charge, Desaix est mortellement blessé d'une balle en plein cœur[9]. Il a 31 ans[10]. Hasard de l'Histoire, le même jour, le général Kléber, est assassiné en Égypte.
Le premier Consul fait transporter au couvent du Grand-Saint-Bernard, la dépouille mortelle de Desaix. Elle est inhumée dans la chapelle des Hospitaliers du Grand Saint-Bernard le 19 juin 1805. Berthier, ministre de la Guerre, représentant l'Empereur, prononce son éloge funèbre
Une fontaine en forme d'obélisque, appelée la pyramide, a été érigée à Clermont-Ferrand dès 1801. Au sommet, un vase était destiné à recevoir le cœur du héros de Marengo, mais celui-ci s'est dégradé avant d'avoir pu être acheminé. Ce monument possède un piédestal de style néo-Louis XVI (1903) dû à l'architecte Poncelet. Cet obélisque comporte trente-deux étages de pierres ; autant que Desaix vécut d'années…
Un cénotaphe en grès rose des Vosges représentant un massif casque corinthien a été érigé à la mémoire de Desaix en 1802, dans l'île aux Épis, devant Kehl. Il a été payé contre un jour de solde de l'armée du Rhin. Ce monument a été déplacé en 1959-1960 sur la place du Maréchal de Lattre de Tassigny de Strasbourg. Il est l'œuvre de l'architecte Weinbrenner et du sculpteur Ohmacht.
On lui a aussi consacré une fontaine, inaugurée par Bonaparte, pour l'anniversaire de Marengo, le 14 juin 1802. Cette fontaine, surmontée d'un buste, sur la place Dauphine, à Paris a été transférée à Riom en 1906. L'architecture était de Percier (1764-1838), la construction de Charles Beudot et les sculptures de Fortin.
Son tombeau, dont les marbres ont été transportés à cette hauteur par les soins de l'ingénieur Polonceau se trouve dans l'hospice du Grand-Saint-Bernard. Ce tombeau monumental dû au sculpteur Moitte a été érigé dans l'église de l'hospice en 1806. Il représente l'un des rares témoignages de l'art néo-classique en Valais. Situé tout d'abord à l'entrée de l'église de l'hospice, il est déplacé à plusieurs reprises, le monument se trouve aujourd’hui, dans le couloir de la bibliothèque de l’hospice, entre le rez-de-chaussée et le premier étage.
Une fontaine, formée de deux bassins et d'une colonne ceinte à mi-hauteur d'un bandeau de bronze portant la dédicace : "Au Général Desaix", a été réalisée en 1806 par Claude François Marie Attiret pour la ville de Riom. Un buste du général a couronné cette fontaine de 1883 à 1930.
Une statue colossale en bronze du Général en tenue d'Adam, réalisée par Dejoux, fut installée en 1810 sur la Place des Victoires à Paris. Elle fut retirée pour cause d'atteinte à la pudeur au XIXe siècle. Le bronze servit en 1818 pour la statue équestre d'Henri IV sur le Pont Neuf à Paris.
Une statue, due au sculpteur Nanteuil, a été érigée au centre de la place principale de Clermont-Ferrand en 1848.
Article détaillé : Le général Desaix (Charles-François Lebœuf).
Une fontaine de style égyptien à Combronde réalisée par le sculpteur Michel Channeboux et inaugurée en 1849.
Un projet de monument non réalisé et dû au sculpteur Chinard est visible dans l'aile Richelieu du musée du Louvre à Paris.
Un monument dessiné par l'architecte Charles Arnaud a été inauguré à Ayat-sur-Sioule, le 17 août 1890, pour commémorer le cent vingt deuxième anniversaire de sa naissance.
En tant que grande figure militaire de la Révolution, son nom est inscrit sur l'arc de triomphe de l'Étoile, à Paris ( Voir la liste des 660 personnalités figurant sous l’arc de triomphe de l’Étoile).